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胰腺炎反复发作，原因为哪般？
撰文 | 刘一条
急性胰腺炎（AP）是一种胰腺急性炎症和组织学上腺泡细胞破坏为特征的疾病，是急诊科常见消化系统急症之一，常常由局部发展累及全身器官及系统而成为重症急性胰腺炎（SAP）。
近日，急诊入院一位在晚餐后出现上腹剧痛的患者，临床表现有头晕和轻度的恶心，但并没有呕吐。AP最常见的病因是胆道疾病、高脂血症、饮酒，轻型患者呈不剧烈的上腹部深压痛及轻度肌紧张，笔者借此梳理这位患者诊治的过程，同时分享AP入院后的分析思路与流程，愿大家也有所收获。
病例简介
患者为40岁男性，在晚餐后不久，因数小时内急性加重的慢性上腹痛来急诊科就诊。疼痛剧烈，评分为8分（满分10分），并放射至左下腹，伴有头晕和轻度恶心，但没有呕吐。
既往病史：高甘油三酯血症（HTG），可能为家族性，伴有多次复发性胰腺炎发作，最近一次发作是在2个月前，症状类似。最近确诊为慢性胰腺炎。入院时服用的药物包括瑞舒伐他汀、烟酸、非诺贝特、二十二碳五烯酸乙酯和omega-3脂肪酸。无吸烟史、饮酒史或非法药物使用史。
磁共振胰胆管成像（MRCP）显示：导管狭窄和扩张。
急诊初诊检查：体温36.5°C，心率64次/分，呼吸22次/分，血压117/88mm Hg，体重指数（BMI）25.7kg/m2。
体格检查示：患者神志清楚，但稍有痛苦表情。腹部听诊显示肠鸣音正常。腹部柔软，无胀气，上腹部和左下腹部压痛，无肿块或器官肿大。
实验室检查：血液显著乳糜，白细胞11.1×109/L，中性粒细胞8.52×109/L，血红蛋白13.2g/dL（13.2至16.6g/dL），血小板230×109/L，电解质在正常范围内，血糖水平为127mg/dL（最近一次进食约在7小时前），血清肌酐1.06mg/dL，总胆红素0.3mg/dL，28U/L，天门冬氨酸氨基转移酶28U/L，碱性磷酸酶60U/L，脂肪酶283U/L，乳酸0.7mmol/L。
腹部/骨盆计算机断层扫描（CT）示：患者曾行胆囊切除术，胆管正常，胰腺尾部出现条索影和水肿（图1）。结合患者最近的MRCP，这些影像学发现与急性加重的慢性胰腺炎一致。
图1.初次就诊当天腹部/骨盆CT结果
诊疗思路
Q1：以下哪一项是该患者AP最可能的病因？
a.胆结石
b.HTG
c.药物不良反应
d.酒精使用
e.自身免疫过程
答案
点击下方空白处获得答案及解析
答案：b
病案分析：
胆结石较少发生在肝酶和胆红素水平正常、胆囊缺失和CT上胆管正常的情况下；故排除。该患者服用的药物与胰腺炎无关。因为患者入院时表示没有喝酒，并且没有检测数据表明长期饮用酒精。缺乏影像学支持的诊断发现，如弥漫性胰腺肿大或局部肿块，因此自身免疫性胰腺炎可能性较小，故三者排除。
根据2023年亚特兰大分类法，患者被诊断为轻度急性间质性胰腺炎：轻度AP是有自限性的，不治疗也可能好转，一般是指胰腺出现局部炎症，并没有器官功能衰竭及其他并发症出现[1]。
患者住院后，给予250ml/h的乳酸林格液，使用对乙酰氨基酚止痛，并禁食。次日早晨，患者的空腹脂质谱显示甘油三酯（TG）水平为37mmol/L，总胆固醇水平为6.3mmol/L。其促甲状腺激素水平为1.4mIU/L（0.3至4.2mIU/L）。
根据中华急诊医学杂志《急性胰腺炎急诊诊治专家共识2024》高甘油三酯血症性急性胰腺炎（HTG-AP）诊断标准要点[2]：HTG-AP诊断标准为TG>11.3mmol/L，或TG 5.65~11.3mmol/L但血清呈乳糜状，并排除其他病因。符合诊断。
Q2：下列哪个是治疗该患者HTG的最佳下一步措施？
a.持续肝素输注
b.增加口服降脂药剂量
c.持续胰岛素和葡萄糖输注
d.皮下注射长效胰岛素
e.长时间禁食
答案
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答案：c
肝素可以通过短暂升高脂蛋白脂酶（LPL）暂时降低血液TG水平，后者能从血液中清除乳糜微粒。然而，由于出血风险以及脂毒性风险（由于释放游离脂肪酸可能导致反弹性HTG），不推荐其用于此指征[3]。
增加口服降脂药剂量在短期内不太可能有效，也无法控制这一水平的HTG。
持续胰岛素和葡萄糖输注是快速降低血液TG水平的最佳下一步措施，比皮下注射胰岛素更优，因为可以更容易调整剂量。胰岛素可以升高LPL活性，而LPL可以催化TG转化为游离脂肪酸及甘油，从而降低血TG水平。
如果胰岛素输注未能将TG水平降低至5.6mmol/L以下或患者的临床状态恶化，可以考虑血浆置换以快速去除血液中的TG。由于延迟营养在AP中被发现会导致更差的结果，因此不推荐长时间禁食，并且通常推荐早期肠内营养。
持续胰岛素和葡萄糖输注速率：使用常规胰岛素/5%葡萄糖溶液进行输注，速率取决于患者的血糖水平。在12小时内，患者的血清TG水平降到11.6mmol/L，由于低血糖（血糖水平为47mg/dl）和整体临床改善，停止了胰岛素输注。入院第3天，患者开始恢复进食且疼痛改善。再次行空腹脂质谱显示TG水平为7.8mmol/L，总胆固醇水平为174mg/dl，（LDL）胆固醇水平为57mg/dl（<100mg/dl），高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平为14mg/dl（≥40mg/dl）。出院安排了内分泌和临床基因组学的会诊以进一步管理HTG。
Q3：下列哪个饮食建议对该患者出院时最合适？
a.高碳水化合物饮食
b.限制膳食钠摄入
c.限制液体摄入
d.低脂饮食
e.低胆固醇饮食
答案
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答案：d
对HTG患者，推荐限制碳水化合物摄入，重点是减少高血糖指数食物，这些食物消化的产物较为简单，可以转化为TG。限制钠或液体摄入对血液TG水平影响不大。低脂饮食是控制该患者重度TG和复发性胰腺炎的关键，理想情况下摄入的脂肪量应少于总热量的5%。膳食胆固醇对血液TG水平影响不大。
胰腺的“复仇”，就餐后再次腹痛入院
患者经过饮食教育后出院，三天后，他在吃了一个三明治后再次因复发性、剧烈的上腹部和左上腹部疼痛及腹胀来到急诊。他表示近期食欲减退但无其他异常症状，对乙酰氨基酚和羟考酮无法缓解患者的疼痛感。
生命体征：体温36.7°C，心率62次/分，呼吸频率19次/分，血压115/85mmHg，氧饱和度100%。体格检查与前次就诊时无变化。
实验室检查：再次显示乳糜血，血红蛋白水平为13.8g/dl，血小板计数为193×109/L，白细胞计数为6.7×109/L。电解质水平在正常范围内，除了碳酸氢盐水平为20mmol/L（22至29mmol/L）；其血浆葡萄糖水平为97mg/dl，肌酐水平为0.87mg/dL。肝功能检测显示正常，血清脂肪酶值为107U/L（13至60U/L）。腹部/骨盆CT扫描显示胰腺尾部新出现一个1cm的非增强低密度区（图2）。这究竟是怎么引起的？
图2.腹部/骨盆CT结果，黄箭头之间显示的为1cm的不增强低密度区域
思考时间：
Q4：你们认为下列哪个是该患者最近AP可能的并发症？
a.急性坏死物积聚
b.慢性胰腺炎
c.胰腺假性囊肿
d.包裹性坏死
e.脾静脉血栓
答案
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急性坏死物积聚胰腺和胰腺周围组织急性坏死，无明确的组织壁。常出现在发病后2~3周，影像上显示固体或半固体（部分液化）。此外，血清TG水平大于11mmol/L的患者局部并发症如急性坏死物积聚的发生率更高。虽然该患者有慢性胰腺炎的临床和影像学证据，但新的坏死物积聚不能完全由此诊断解释。胰腺假性囊肿通常在胰腺炎发作4周后诊断，表现为一个包囊状、明确界限的集合，无明显坏死。包裹性坏死也通常在胰腺炎发作4周后诊断，有成熟的明确包膜[4]。
脾静脉血栓将在CT上表现为脾静脉出现低密度区域，并一般表现为脾肿大、脾门区压力增大或由此引起门静脉高压所致的胃肠道出血。
患者再次住院，这次医生决定为他保守治疗，策略包括使用乳酸林格液、极低脂饮食和疼痛管理。入院次日晨空腹血清TG水平为18mmol/L，给予常规胰岛素/葡萄糖输注直至TG水平降至11mmol/L以下。
几天后出院，并在一周后进行了临床基因组学随访。详细探寻了患者病史发现HTG在患者儿童时首次发现，26岁时首次发作胰腺炎。详尽的家族病史显示，母亲的一个姐妹有HTG，但其他家人，包括其父母、兄弟和5个子女都相对健康。这是否表明患者的症状或许能在基因中溯源？
Q5：病理机制串联：下列哪一种缺陷可能导致该患者的家族性HTG？
a.LDL受体
b.前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）
c.LPL
d.载脂蛋白B-100
e.载脂蛋白E
答案
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LDL受体缺陷主要与家族性有关，导致肝脏对血液LDL的摄取减少。PCSK9参与调节LDL受体表达，罕见的激活突变会导致血液LDL升高；PCSK9缺陷相反会导致血液LDL降低，因为LDL受体的降解减少。因此，PCSK9是用于治疗难治性高胆固醇血症的单克隆抗体的靶标[5]。LPL酶负责从血液中清除乳糜微粒，缺乏时会导致家族性乳糜微粒血症综合征。载脂蛋白B-100缺陷导致家族性低贝塔脂蛋白血症，结果是低LDL胆固醇。载脂蛋白E缺陷与家族性异常贝塔脂蛋白血症有关，导致中间脂蛋白增高[1]。
患者进行了基因检测，发现LPL基因中有一个纯合致病变异，具体为c. C833T, p. Ser278Phe。其他检测的基因（包括ABCG5, ABCG8, APOB, APOC2, APOC3, APOE和CYP27A1）均正常。因此，患者被诊断为家族性乳糜微粒血症综合征，这是一种常染色体隐性疾病，导致严重的HTG、暴发性黄瘤和反复发作的胰腺炎[6]。
主要干预方式是严格限制总膳食脂肪摄入少于20g/天，目前正在研究靶向治疗。患者被告知其子女的必携带者状态，他们的患病风险取决于其母亲的携带者状态。
病例讨论
虽然不常见但HTG是AP的一个众所周知的原因，占2%至4%的病例。
1、如何诊断HTG-AP？
首先符合胰腺炎的诊断标准；其次血清TG水平≥1000mg/dl（11.30mmol/L），或血清TG水平为500~1000mg/dl（5.65~11.30mmol/L）但血清呈乳糜状；再次排除AP的其他病因[2]。
图3.HTG-AP的诊断流程
2、HTG-AP严重程度进行分级：
（1）轻症型，无器官功能衰竭，无局部或全身并发症，病死率极低；
（2）中度重症型，伴一过性（≤48h）器官功能衰竭，或伴局部或全身并发症，病死率<5%；
（3）重症型，伴持续性（>48h）器官功能衰竭，病死率达36%~50%。
此外，在HTG控制不佳的患者中，反复AP相当常见，在高甘油三酯相关性胰腺炎患者中的发生率高达三分之一。不像本例，高甘油三酯相关性胰腺炎患者发展为慢性胰腺炎相对罕见[7-9]；在某观察性研究中，只有约17%高甘油三酯相关性胰腺炎患者发展为慢性胰腺炎，而且在有其他风险因素如饮酒或吸烟的患者中更常见[3]。
3、HTG-AP如何治疗?
•降脂药
HTG-AP病因治疗的关键在于快速降低血清TG水平，我国指南推荐：轻型HTG-AP患者胃肠功能可耐受时应尽早口服降脂药物，首选贝特类降脂药物，将血清TG水平快速降低至500mg/dl（5.65mmol/L）以下。
•肝素
患者应遵循极低脂饮食并避免为了降低TG而对患者行肝素输注。低分子肝素可促进HTG-AP患者TG水解，但由于单独、长期使用低分子肝素可能导致TG水平再次升高，因此应与其他降脂药物联合应用。
•胰岛素
胰岛素用于迅速降低血液TG水平，尽早应用胰岛素控制HTG-AP，可促进乳糜微粒降解、降低血清TG水平，但需监测血清TG水平并严格监测血糖。HTG-AP患者应用胰岛素治疗的控制目标为血清TG水平≤500mg/dl（5.65mmol/L），且血糖控制范围为110~150mg/dl（6.1~8.3mmol/L）。
参考文献：
[1]Michael J .Rigby,Reema K. Tawfiq,Jason H. Szostek.40-Year-Old Man With Epigastric Abdominal Pain and Nausea[J].MAYOCP,2023;66:09.005 .DOI:https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2023.09.005
[2]《高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识》专家组. 高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识[J]. 中国全科医学,2021,24(30)：3781-3793,F01. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.028
[3]GUBENSEK J ， BUTUROVIC-PONIKVAR J ， ROMOZI K ，et al. Factors affecting outcome in acute hypertriglyceridemic pancreatitis treated with plasma exchange：an observational cohort study[J]. PLoS One， 2014，9（7）：e102748. doi: 10.1371/journal.pone.0102748 .
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